**PSYCHOFARMAKOLOGIA - część II** ([Tutaj znajduje się część I](https... (@Jasia---)

PSYCHOFARMAKOLOGIA - część II

(Tutaj znajduje się część I)

Jest to tłumaczenie pierwszego rozdziału podręcznika psychofarmakologii autorstwa Nasira Ghaemi, psychiatry i profesora na Wydziale Psychiatrii w Tufts University School of Medicine w Bostonie. Materiał ten został przygotowany przez naszych kolegów z All about DSM-V.

Leki przeciwdepresyjne: agoniści monoamin

Termin antydepresant jest być może najbardziej mylącym i wprowadzającym w błąd terminem w całej psychofarmakologii. Jak zostanie wykazane poniżej, podczas gdy termin antydepresant odnosi się do skuteczności leku w leczeniu depresji, ta konkretna klasa leków nie jest z natury antydepresantem, ponieważ wiele leków z tej klasy jest nieskutecznych w przypadku różnych stanów depresyjnych (patrz tabela 1.3). Niewiele osób zdaje sobie sprawę, że leki te zostały odkryte przez środowisko specjalistów nie dlatego, że przenosiły pacjentów ze stanów depresyjnych do “normalnych”, ale raczej dlatego, że przenosiły pacjentów z braku manii do stanów maniakalnych. Innymi słowy, początkowo twierdzono, że leki, o których mowa, powodowały manię, a nie, że leczyły depresję. Być może należało je nazwać raczej lekami powodującymi manię niż antydepresantami.

Odkrycia tego dokonał Roland Kuhn, szwajcarski psychiatra wykształcony w najlepszej tradycji egzystencjalno-fenomenologicznego podejścia do chorób psychicznych. W tym czasie firma farmaceutyczna Geigy w głębi swoich laboratoriów opracowała lek, który był bardzo podobny w strukturze do chlorpromazyny, pierwszego leku przeciwpsychotycznego. Nowy lek, nazwany później Imipraminą, był pierwszym trójcyklicznym antydepresantem, który miał leczyć różne psychozy oraz schizofrenię. Jakiś czas później Kuhn otrzymał pierwsze próbki tego leku do swoich badań klinicznych. Ze zdziwieniem stwierdził, że lek nie miał znaczącego wpływu na urojenia i halucynacje u kilku pacjentów, u których zdiagnozowano schizofrenię. W tym samym czasie jeden pacjent, który majaczył, ale był spokojny pod względem afektu i zachowania, stał się wysoce pobudzony, biegając po oddziale z niepohamowaną aktywnością. Kuhn słusznie uznał ten nagły wzrost energii za ” efekt maniakalny” Imipraminy. Była to najwcześniejsza obserwacja kliniczna pacjentów, u których w latach 50. XX wieku zdiagnozowano schizofrenię (w epoce, w której u większości takich pacjentów często zamiast tego rozpoznawano psychozę maniakalno-depresyjną).

Tabela 1.3. Klasyfikacja agonistów monoaminowych (dawniej nazywanych “antydepresantami”)

Alan Broadhurst (biegły psychiatra) z firmy Geigy, który brał udział w pierwszych próbach klinicznych Imipraminy, tak to opisuje w swoich wspomnieniach:

Stan niektórych pacjentów zaczął się polepszać pod wpływem leku, ze stopniowo narastającym pobudzeniem psychoruchowym, a kilku pacjentów zaczęło wykazywać wyraźną hipomanię. Pewnemu mężczyźnie w takim stanie udało się zdobyć z terenu szpitala rower i w koszuli nocnej pojechał do sąsiedniej wsi, wesoło nucąc jakąś popularną melodię. Jego zachowanie i wygląd bardzo zaskoczyły mieszkańców wsi. Rezultat nie był zbyt dobrym PR-em ani dla szpitala psychiatrycznego, ani dla korporacji Geigy… W rzeczywistości było to fascynujące, że lek doprowadził do tak dużej zmiany nastroju. Wtedy po prostu nie byliśmy w stanie tego wyjaśnić… Zaczęliśmy się zastanawiać, skoro spłaszczony afekt w schizofrenii w jakiś niezrozumiały sposób zmienia się pod wpływem leku w hipomanię, to czy podobny wzrost nastroju jest możliwy u pacjentów z depresją?

Źródło: ” Od psychofarmakologii do neuropsychofarmakologii w latach 80. i historia CINP opowiedziana w autobiografii”. Thomas A. Ban, Budapeszt: Wydawnictwo Animula, 2010, s 339.

Lekarze z Geigy i Kuhn najprawdopodobniej nie byli świadomi, że omawiany pacjent miał błędnie zdiagnozowany stan kliniczny. Z perspektywy czasu można było przyjąć, że cierpiał on na depresję maniakalną. Zastosowanie Imipraminy zapoczątkowało utajoną manię przed tym epizodem. W rezultacie postawiono błędną hipotezę, że efekt maniakalny Imipraminy był potencjalnie przydatny w depresji, a nie w leczeniu schizofrenii. Kuhn przeprowadził następnie w 1956 r. pierwsze systematyczne badania nad zastosowaniem leku w leczeniu depresji, odnotowując pozytywne działanie tego ostatniego w leczeniu ciężkiej melancholii. Biorąc pod uwagę oczywiste efekty psychiatryczne tej klasy leków, zdolnych do wywoływania manii, klinicznie właściwe byłoby użycie terminu podwyższenie nastroju lub alternatywnie pobudzenie psychiczne, jak sugerowali niektórzy autorzy. Ostatecznie jednak termin antydepresant (analogicznie do antybiotyku), przyjął się u większości zarówno specjalistów, jak i nie specjalistów.

Przez długi czas uważano, że leki przeciwdepresyjne będą leczyć wszystkie rodzaje depresji, analogicznie do antybiotyków leczących “wszystkie rodzaje infekcji”. Ta hipoteza okazała się błędna, ale nazwa całej klasy leków została zachowana i nadal daje pacjentom i klinicystom fałszywe wrażenie, że jeśli masz depresję, powinieneś brać antydepresanty. Po angielsku brzmi to całkiem logicznie, ale naukowo jest zwyczajnie błędne. W rzeczywistości “antydepresanty” jako klasa okazały się w większości badań skuteczne w leczeniu ostrej depresji dwubiegunowej. Stosowanie tych leków w terapii podtrzymującej jest jeszcze bardziej właściwe. Metaanaliza wszystkich dostępnych opublikowanych, a także niepublikowanych danych FDA obaliła skuteczność leków “przeciwdepresyjnych” w leczeniu łagodnej i umiarkowanej (wyjściowej) depresji w przebiegu MDD. Około połowa wszystkich randomizowanych badań klinicznych dotyczących leków przeciwdepresyjnych w ostrej depresji dała wyniki negatywne. W depresji naczyniowej oraz depresji na tle chorób układu krążenia leki przeciwdepresyjne są często nieskuteczne w porównaniu z placebo (patrz rozdział 19). W przeciwieństwie do wątpliwej (często zupełnie nieobecnej) przydatności tzw. leków przeciwdepresyjnych w szeregu stanów depresyjnych, ta klasa leków jest bardziej skuteczna w leczeniu objawów lęku. Twierdzenie to opiera się na danych z badań dotyczących lęku uogólnionego, napadów paniki, a w niektórych przypadkach także zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych. W związku z tym, w oparciu o korzyści kliniczne płynące z tej klasy leków, leki przeciwdepresyjne są bardziej adekwatnie określane jako leki anksjolityczne (przeciwlękowe).

Struktura farmakologiczna tej klasy leków przeciwdepresyjnych jest zróżnicowana. Jedyną podgrupą, spójną pod względem struktury chemicznej, jest podgrupa trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLP). Natomiast inne leki o podobnej strukturze trójcyklicznej, takie jak chlorpromazyna czy karbamazepina, nie przynoszą istotnych korzyści w leczeniu depresji. Mechanizmy biologiczne to jedno ze stałych kryteriów w tej klasie leków, a mianowicie agonizm wobec monoamin. Leki tej klasy zwiększają aktywność jednej lub więcej z trzech głównych monoamin: dopaminy, serotoniny i noradrenaliny. Może to nastąpić poprzez bezpośrednią stymulację receptorów lub pośrednio poprzez blokadę pomp wychwytu zwrotnego w synapsie. Niezależnie od ostatecznego mechanizmu, efektem jest wzrost aktywności jednej, lub więcej, monoamin. Dlatego też sugeruje się nazwę tej klasy leków jako agonisty monoamin.

Patrząc na problem szerzej, dalsze typowanie leków według biologicznego mechanizmu działania również nie jest bezzasadne. W szczególności niektóre leki z podgrupy SRI są również noradrenergiczne (Fluoksetyna, Wenlafaksyna, Duloksetyna) lub dopaminergiczne (Sertralina). Podczas gdy niektórzy członkowie podklasy TCA, wykazują mechanizmy hamujące wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny (NRI; tzw. “środki trzeciorzędowe”), niektóre leki, tylko mechanizmy NRI w czystej postaci (Desipramina, Northriptylina). Atomoksetyna jest czystym NRI, mimo wskazania merytorycznego FDA do stosowania w leczeniu stanów niedepresyjnych (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi u dorosłych [ADHD]). Bupropion wykazuje bardzo słaby agonizm do receptorów dopaminowych i noradrenalinowych. Efekt kliniczny tych mechanizmów jest bardzo słaby (znacznie mniejszy niż w przypadku Sertraliny w zakresie działania dopaminergicznego). Bupropion jest podobny w budowie do amfetaminy. Z tego powodu należałoby go uznać za przedstawiciela grupy stymulantów. Ta grupa leków jest jedyną grupą w ramach proponowanej klasyfikacji, w której struktura farmakologiczna jest głównym klasyfikatorem. Mirtazapina jest antagonistą receptorów alfa-2-adrenergicznych i jest również blokerem receptorów serotoninowych typu 2 i typu 3, przyczyniając się do zwiększenia transmisji w receptorach serotoninowych typu 1, co (jak się uważa) ma działanie przeciwdepresyjne. W związku z tym, Mirtazapina może być klasyfikowana zarówno jako agonista noradrenaliny/serotoniny, jak i SRI/NRI.

Leki przeciwpsychotyczne: blokery dopaminy

Na początku lat 50-tych odkryto, że stosowanie chloropromazyny może prowadzić do zmniejszenia pobudzenia psychoruchowego u pacjentów hospitalizowanych z rozpoznaniem schizofrenii. Ten ogólny efekt przeciwlękowy, stopniowo doprowadził badaczy do zmiany nazwy całej klasy leków: “duże leki uspokajające”, w przeciwieństwie do benzodiazepin, które pojawiły się na rynku kilkadziesiąt lat wcześniej, a które były już nazywane “małymi lekami uspokajającymi”. Po krótkim czasie odkryto, że stosowanie chloropromazyny i jej analogów powodowało rozwój pozapiramidowych skutków ubocznych, co doprowadziło do powstania nowej nazwy dla tej klasy leków: neuroleptyki (czyli po łacinie niszczące neurony). Nowy termin stał się powszechny w Europie, zwłaszcza we Francji. Jednak psychiatrzy w USA i Wielkiej Brytanii woleli używać terminu, który nie kojarzył się z rozwojem działań niepożądanych, i tak pojawił się termin antypsychotyki. Został on po raz pierwszy wprowadzony do powszechnego użycia przez kanadyjskiego psychiatrę Heinza Lehmanna w latach 60. ubiegłego wieku i stopniowo stał się bardzo popularny. W momencie jego wprowadzenia Lehmann doskonale zdawał sobie sprawę, że ukuty przez niego termin opiera się na bardzo kruchych podstawach. Przemawiając w 1956 roku do Canadian Medical Association, podkreślał: Wprowadziłem termin ‘antypsychotyk’ bardziej jako apologię i metaforę niż jako oznaczenie całej klasy leków. Historia dowiodła, że Lehmann w swoich czasach miał więcej racji, niż prawdopodobnie sądził. Te środki farmakologiczne działają na objawy psychotyczne. Są również skuteczne w przypadku manii niepsychotycznej, a w niektórych przypadkach w depresji niepsychotycznej. Niemniej jednak pierwotne określenie neuroleptyk jest klinicznie trafne, ponieważ wszystkie leki z tej klasy mogą wywoływać pozapiramidowe działania niepożądane o różnym nasileniu.

W tym momencie należy zrozumieć, że użycie skutków ubocznych do nazwania całej klasy leków spowodowałoby, całkiem spodziewanie, celowo negatywne nastawienie do tych leków ze strony pacjentów. Z drugiej strony określenie “antypsychotyk” jest naszym zdaniem nietrafione, ponieważ ta klasa leków jest skuteczna w stanach niepsychotycznych, takich jak hipomania, i jest bardzo szeroko stosowana w zaburzeniach dwubiegunowych, a także w różnych stanach depresyjnych (patrz tabela 1.4). Gdyby trzeba było wybrać między dwoma nazwami tej klasy leków, neuroleptyki byłyby bardziej oczywistym wyborem, ponieważ prawie wszystkie leki z tej klasy mogą potencjalnie wywoływać jakąś formę pozapiramidowego działania niepożądanego (EPS). Natomiast określenie leki przeciwpsychotyczne nie oddaje w pełni częstego stosowania tych leków w zaburzeniach niepsychotycznych. Nazwa neuroleptyki jest również uzasadniona faktem, że stosowanie tych ostatnich in vitro w modelach zwierzęcych (w celu badania działania przeciwpsychotycznego) powoduje zaburzenia ruchowe związane z mechanizmami blokady receptorów dopaminowych (katalepsja).

Jeśli spojrzymy na mechanizmy biologiczne, to wszystkie leki z tej klasy są blokerami receptorów dopaminowych (w mniejszym lub większym stopniu). Wyjątkiem od tej reguły jest Pimavanserin (Nuplazid). Zatem połączenie terminologiczne blokery dopaminy, jest najwłaściwszym, a zarazem neutralnym określeniem oddającym istotę tej klasy leków. Blokada receptorów dopaminowych jest najbardziej wyraźna przy receptorach typu D1 i D2, ale może obejmować także inne typy receptorów. Próby opracowania “czystych” blokerów receptorów dopaminowych, które nie wpływają na typy receptorów D1 lub D2, takich jak “selektywny bloker” receptorów D4 Remoxipride (“ROXIAM”), nie wykazały znaczącej skuteczności klinicznej w psychozach. Jeśli chodzi o specyficzne środki farmakologiczne w tej klasie, to różnią się one znacznie budową farmakologiczną. Pierwsze leki były fenotiazynami, inne (np. Haloperidol) – butyrofenami, a jeszcze inne (np. Clozapine i Olanzapine) – dibenzodiazepinami. Leki najnowszej generacji należą do innych, bardziej złożonych struktur chemicznych. O podziale na podklasy, których wspólną cechą są leki blokujące dopaminę, można wnioskować na podstawie mechanizmu blokady receptora serotoninowego typu 2, co jest cechą drugiej generacji leków przeciwpsychotycznych zsyntetyzowanych w ciągu ostatnich dwóch dekad. Dla tej podklasy używa się terminu atypowe. Biorąc pod uwagę, że termin ten jest używany znacznie częściej niż podklasa “typowe” oraz, że obecnie jest więcej leków drugiej generacji niż pierwszej, dziwne wydaje się nazywanie tych leków, które są zasadniczo standardowe i typowe atypowymi. Ponadto istnieją pewne różnice w mechanizmach biologicznych między konkretnymi lekami z grupy blokerów dopaminy/serotoniny. W szczególności Aripiprazol i Brexiprazol wykazują pewien agonizm w stosunku do receptorów dopaminowych; Ziprasidon ma znaczące działanie w stosunku do SRI/NRI; a Lurazidon jest agonistą receptorów serotoninowych.

Tabela 1.4. Klasyfikacja blokerów receptorów dopaminowych (dawniej nazywanych lekami przeciwpsychotycznymi)

Stabilizatory nastroju – modyfikatory drugorzędnych przekaźników

Połączenie terminologiczne stabilizatory nastroju nie ma podstaw naukowych. Połączenie to zostało po raz pierwszy użyte kolokwialnie w latach 50. XX wieku w odniesieniu do sytuacji, w której połączono dwa leki: dekstroamfetaminę z jednej strony i fenobarbital z drugiej.Takie połączenie amfetaminy i barbituranów, jak się obecnie rozumie, nie ma nic wspólnego z działaniem soli litu, i ich korzyścią, w leczeniu zaburzenia dwubiegunowego. Naszym zdaniem, jedynie koncepcja terapeutyczna hipotetycznie sugeruje jednoczesny, i to objawowy, wzrost i spadek nastroju (patrz Tabela 1.5). Sama ta koncepcja nie odzwierciedla jednak klinicznego działania soli litu, jakim jest potencjalne zapobieganie epizodom maniakalnym i depresyjnym, przy minimalnych efektach bezpośrednich i objawowych. Obiektywnie rzecz biorąc, przez wiele lat połączenie stabilizator nastroju nie było prawie używane w psychiatrii klinicznej i nie było stosowane w odniesieniu do zaburzenia dwubiegunowego, ponieważ lit był jedynym dostępnym lekiem w leczeniu tego schorzenia przez całe lata 60. i 80. XX wieku. Kiedy w latach 80. zsyntetyzowano karbamazepinę, a następnie na początku lat 90. na rynek farmaceutyczny weszły sole kwasu walproinowego przeznaczone do leczenia manii – kombinacja terminologiczna stabilizatory nastroju zaczęła być używana w kręgach fachowych w odniesieniu do tej klasy leków, co było przede wszystkim zasługą marketingu producentów walproinianów. Takie podejście tuszowało fakt, że podstawową skutecznością litu było zapobieganie przyszłym epizodom, a nie leczenie bieżących objawów, co sugerował zwrot stabilizatory nastroju.

Nieco później firmy farmaceutyczne rozszerzyły wskazania do stosowania większości nowych leków przeciwpsychotycznych o ostre epizody maniakalne. Ponieważ większość takich leków była szeroko stosowana w zaburzeniach dwubiegunowych, do nich również zaczęto stosować termin “stabilizatory nastroju”, mimo niemal całkowitego braku dowodów na ich efektywność zapobiegawczą. Jeśli ograniczymy się do leków z klasy, które okazały się skuteczne w zapobieganiu epizodom maniakalnym lub depresyjnym, są to sole litu, sole kwasu walproinowego, karbamazepina i lamotrygina. Blokery receptora dopaminowego zostałyby wyłączone z tej listy, ponieważ badania dotyczące zapobiegania i podtrzymywania zaburzeń nastroju mogą nie być wiarygodne ze względu na niską skuteczność. Badania mogą być również niewiarygodne ze względu na tendencyjne projekty badawcze, tj. takie, w których włączani są tylko pacjenci z pozytywną odpowiedzią terapeutyczną (patrz rozdział 6). W przypadku przyjęcia proponowanej klasyfikacji i zaliczenia czterech leków (litu i trzech leków przeciwdrgawkowych: walproinianu, karbamazepiny i lamotryginy) do omawianej klasy leków stosowanych w profilaktyce zaburzenia dwubiegunowego, można zadać pytanie, czy wszystkie one mają wspólne właściwości farmakologiczne lub biologiczne. Ich struktury farmakologiczne (nawet wśród tak ograniczonej grupy leków), są niezwykle zróżnicowane: od pojedynczego jonu (lit), przez prostą strukturę węglowodanową (walproinian), przez strukturę trójcykliczną (karbamazepina), po złożoną cząsteczkę (Lamotrygina). Mechanizmy biologiczne tej klasy były w dużej mierze nieznane aż do lat 80-tych XX wieku, kiedy to okazało się, że lit posiada liczne i silne wewnątrzkomórkowe efekty przekaźników drugorzędnych, które mają istotne działanie neuroprotekcyjne, ostatecznie powodując zmiany w aktywności genów, które z kolei prowadzą do zmian neuroplastycznych w połączeniach aksonalnych. Sole kwasu walproinowego i karbamazepina również mają pewne efekty przekaźników drugorzędnych (choć nie tak różnorodne) jak sole litu. W szczególności leki te, wpływają na kinazę białkową C (sole kwasu walproinowego), oraz aktywność cyklicznego adenozylo-monofosforanu AMP (karbamazepina).

Zatem nasuwa się wniosek, że mechanizmy biologiczne trzech wymienionych powyżej środków leczniczych są związane z przekaźnikami drugorzędnymi. Z tego powodu tę klasę leków można śmiało nazwać “modyfikatorami przekaźników drugorzędnych”, ponieważ wszystkie leki z tej klasy modyfikują szlaki przekaźników drugorzędnych w taki czy inny sposób, bez znaczącej aktywności wobec neuroprzekaźników synaptycznych i ich receptorów. Wyjątkiem jest Lamotrygina, która jest silnym antagonistą receptora glutaminianowego.

Tabela 1.5: Klasyfikacja modyfikatorów przekaźników drugorzędnych (dawniej stabilizatorów nastroju)

Ciąg dalszy w komentarzu.

#nootropy #leki #medycyna #narkotykizawszespoko #depresja

Jasia---

26.04.2023, 14:49:25 via Wykop

Ciąg dalszy:

Leki przeciwlękowe/nasenne: agoniści GABA-ergiczni

Połączenie terminologiczne “anksjolityki/leki nasenne” jest najczęściej stosowane w odniesieniu do klasy benzodiazepin, które pojawiły się w latach 30. i 40. XX wieku (tabela 1.6). Początkowo leki te były postrzegane jako ” małe leki uspokajające”, o łagodniejszym działaniu przeciwlękowym niż leki przeciwpsychotyczne. Wcześniej barbiturany były stosowane w leczeniu zaburzeń lękowych. Jednak barbiturany były bardziej niebezpieczne przy “rutynowym” stosowaniu niż benzodiazepiny, zwłaszcza ryzyko przedawkowania były niebezpieczne, a ponadto