[Jasia---]

Guanfacyna – lek na ADHD, poprawiający pamięć krótkotrwałą

Guanfacyna poprawia funkcje poznawcze

Guanfacyna jest selektywnym agonistą receptora α2A-adrenergicznego, który poprawia funkcje poznawcze kory przedczołowej, w tym pamięć roboczą. Przypuszczalny sposób działania guanfacyny polega na bezpośredniej stymulacji postsynaptycznych receptorów α2A-adrenergicznych, co skutkuje zwiększeniem neuroprzekaźnictwa noradrenaliny. Dane przedkliniczne potwierdzają, że guanfacyna wpływa również na wzrost i dojrzewanie wypustek dendrytycznych.

Źródło: https://link.springer.com/article/10.1007/s40261-015-0336-0

Guanfacyna jest noradrenergicznym agonistą receptorów α2A. Może poprawić funkcjonowanie kory przedczołowej (PFC) poprzez wzmocnienie połączeń sieciowych i przez hamowanie sygnalizacji kanału cAMP-potasowego w wypustkach postsynaptycznych. Guanfacyna jest obecnie stosowana w leczeniu różnych zaburzeń poznawczych związanych z funkcjonowaniem kory przedczołowej, w tym zespołu Tourette’a i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).

Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3313539/

Guanfacyna poprawia pamięć bez sedacyjnych lub zbytnio obniżających ciśnienie skutków ubocznych

W 1988 roku przeprowadzono badanie, które miało sprawdzić, czy guanfacyna poprawia pamięć krótkotrwałą. Miała ona potencjalnie zastąpić kloidynę, która ma wiele skutków ubocznych. Kloidyna obniża wyraźnie ciśnienie krwi oraz działa zbyt sedacyjnie. Kloidyna jak i guanfacyna są agonistami receptora alfa-2 androgenicznego (noradrenalina), który ma odpowiadać za pamięć roboczą. Badanie przeprowadzono na starzejących się rezusach – małpach naczelnych. Oprócz kloidyny i guanfacyny badano jeszcze jeden związek, oznaczony nazwą B-HT920.

Pamięć oceniano za pomocą modelu zmiennego czasu reakcji przestrzennej, który wymagał od zwierzęcia zapamiętywania informacji w krótkich odstępach czasu i aktualizowania tych informacji w ramach każdej próby.

Stwierdzono, że B-HT920 wytwarza profil dawka-odpowiedź jakościowo podobny, ale słabszy niż klonidyna: niskie dawki upośledzały pamięć i zaczęły obniżać ciśnienie krwi i powodować sedację, podczas gdy wysokie dawki poprawiały pamięć.

W przeciwieństwie do tego, guanfacyna wytwarzała profil dawka-odpowiedź przeciwny do tego obserwowanego w przypadku klonidyny: niskie dawki poprawiały pamięć bez wywoływania niedociśnienia lub sedacji, podczas gdy upośledzające pamięć, hipotensyjne i uspokajające właściwości leku obserwowano przy wyższych dawkach. Siła działania 3 agonistów w zakresie obniżania ciśnienia krwi była większa w przypadku klonidyny i B-HT920 niż guanfacyny.

Na sedację wpływ miały w kolejności: klonidyna większy niż B-HT920 większy niż guanfacyna; w przypadku upośledzenia pamięci, mierzonej wydajnością w zadaniu opóźnionej odpowiedzi, siła działania w kolejności była większa niż klonidyna większa niż B-HT920 większa niż guanfacyna, podczas gdy w przypadku poprawy pamięci była to guanfacyna większa niż klonidyna większa niż B-HT920.

Te różnice w sile działania są zgodne z niedawną propozycją podtypów receptora alfa-2, miejsca wrażliwego na rauwolscynę (Rs), które wiąże klonidynę bardziej niż B-HT920 bardziej niż guanfacynę i miejsca niewrażliwego na rauwolscynę (alfa Johimbina) (Ri), które wiąże guanfacynę bardziej niż klonidynę bardziej niż B-HT920. Dane te sugerują, że hipotensyjne, uspokajające i upośledzające pamięć działanie agonistów alfa-2 może być spowodowane działaniem na jeden podtyp receptora (Rs), podczas gdy wzmacniające pamięć działanie tych leków może wynikać z działania na inny podtyp receptora alfa-2, czyli receptor Ri. Zdolność niskich dawek guanfacyny do poprawy pamięci bez wywoływania niedociśnienia lub sedacji wskazuje, że agonista ten może być doskonałym kandydatem do leczenia zaburzeń pamięci u ludzi.

Źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2903226/

Guanfacyna i metylofenidat działają lepiej w połączeniu

Połączenie d-metylofenidatu i guanfacyny (agonisty adrenergicznego α-2A) może być skuteczną alternatywą dla każdego z tych środków w monoterapii u dzieci z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). W badaniu tym zbadano mechanizmy neuronalne leżące u podstaw działania leków przy użyciu analizy danych elektroencefalografii (EEG) pochodzenia korowego.

Łącznie 172 dzieci z ADHD (w wieku 7-14 lat, w tym 118 chłopców) ukończyło 8-tygodniowe badanie porównawcze z podwójnie ślepą próbą obejmujące 3 schematy leczenia: d-metylofenidat, guanfacynę oraz ich połączenie. Mierzono zmiany EEG dotyczące oscylacji mózgu w punkcie początkowym i końcowym podczas zadania dotyczącego przestrzennej pamięci operacyjnej. Z uwzględnieniem wcześniej opisanych różnic między grupą z ADHD a grupą kontrolną. Liniowe modele mieszane analizowały wpływ leczenia na wyniki pacjentów z ADHD i grupą kontrolną.

Leczenie połączone zmniejszyło poziom mocy EEG okolicy środkowo-potylicznej w większości pasm częstotliwości i etapów wykonywania zadań. Kilka pomiarów EEG okolicy środkowo-potylicznej również wykazało znacznie większe zmiany w przypadku leczenia połączonego niż w przypadku monoterapii. D-metylofenidat znacząco zwiększał poziom fal theta w okolicy środkowo-potylicznej podczas wyszukiwania ( during retrieval?), podczas gdy guanfacyna powodowała jedynie redukcję fal alfa w okolicy środkowo-potylicznej na poziomie trendu podczas fazy podtrzymywania (maintenance ?) i wyszukiwania (“retrieval?”). Dokładność zadania poprawiła się w przypadku leczenia skojarzonego, pozostała niezmieniona w przypadku d-metylofenidatu i pogorszyła się w przypadku guanfacyny. Związane z leczeniem zmiany natężenia fal w środkowej części potylicy korelowały z poprawą stanu ADHD.

Wyniki te pokazują, że leczenie skojarzone poprawia aktywność neuronalną w środkowej części potylicznej związaną z poprawą zachowania związaną z leczeniem i wcześniej związaną z deficytami widzenia i uwagi w ADHD. Obie monoterapie miały ograniczony wpływ na wyniki EEG, a guanfacyna dodatkowo wykazywała szkodliwy wpływ na wyniki. Zidentyfikowany profil EEG okolicy środkowo-potylicznej może pomóc w przyszłym monitorowaniu leczenia dzieci z ADHD.

Źródło: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S089085672201228X

Guanfacyna poprawia pamięć

W badaniu tym wykazano, że agoniści receptorów alfa2-adrenergicznych poprawiają wyniki testów pamięci u ludzi z amnezją i u starszych małp naczelnych. W grupie leków z tej klasy, które testowano pod kątem ich wpływu na związane z wiekiem upośledzenie pamięci u starzejących się małp, guanfacyna była najskuteczniejsza pod względem poprawy funkcji pamięciowych w dawkach, które nie powodowały znaczących skutków ubocznych. Dane te skłoniły do przeprowadzenia badań guanfacyny pod kątem jej wpływu na uczenie się i pamięć u osób z zaburzeniami pamięci związanymi z wiekiem (AAMI), których wyniki zostały obecnie przedstawione. Dane sugerują, że guanfacyna może mieć umiarkowane działanie poprawiające nastrój, ale nie miała znaczącego wpływu na uczenie się i pamięć u badanych pacjentów.

Źródło: https://europepmc.org/article/med/1862205

Poprawia pamięć krótkotrwałą

U starzejących się małp z naturalnie występującym niedoborem katecholamin wielokrotnie wykazano, że agoniści α-2 adrenergiczni, tacy jak guanfacyna, poprawiają funkcję kory grzbietowo-bocznej przedczołowej, ocenianą za pomocą zadania opóźnionej odpowiedzi przestrzennej. Zarówno niskie (0,0001-0,001 mg/kg), jak i wysokie (0,5 mg/kg), ale nie pośrednie (0,01-0,05 mg/kg) dawki guanfacyny poprawiają wydajność przestrzennej pamięci operacyjnej (roboczej) u starszych zwierząt. Nie wiadomo jednak, czy guanfacyna w podobny sposób poprawiłaby wydajność u młodych zwierząt. W niniejszym badaniu wpływ guanfacyny na wydajność opóźnionej odpowiedzi został scharakteryzowany u siedmiu młodych dorosłych rezusów. Niskie dawki guanfacyny (0,0001-0,01 mg/kg) nie miały wpływu na wykonanie zadania, podczas gdy wysokie dawki guanfacyny (0,1-0,7 mg/kg) znacząco poprawiły wykonanie zadania. Najwyższe dawki powodowały łagodną sedację, która była niezależna od wpływu leku na opóźnioną reakcję. Najskuteczniejsza dawka guanfacyny była testowana z antagonistą α-2 idazoksanem (0,1 mg/kg). Ta dawka idazoksanu nie miała wpływu na wykonanie zadania, gdy była podawana samodzielnie. Zgodnie z mechanizmem α-2, idazoksan znacząco zmniejszał wyniki opóźnionej reakcji u zwierząt leczonych guanfacyną. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że wydajność opóźnionej reakcji u młodych, zdrowych zwierząt można poprawić poprzez działanie na receptory α-2 adrenergiczne.

Źródło: https://link.springer.com/article/10.1007/s002130050533

Obniża ciśnienie krwi

Guanfacyna jest skuteczną i dobrze tolerowaną alternatywą dla innych leków na nadciśnienie o działaniu ośrodkowym. W badaniach porównawczych z lekami moczopędnymi, antagonistami wapnia i lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne należy wyjaśnić, czy guanfacyna zajmie ostatecznie miejsce w terapii jako alternatywny lek “drugiego rzutu”, czy jako początkowa monoterapia u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.

Źródło: https://link.springer.com/article/10.2165/00003495-198631040-00003

Guanfacyna jako nowy lek na ADHD w Polsce

Rada Przejrzystości AOTMiT uznała za zasadne wydanie zgody na refundację preparatu na bazie guanfacyny we wskazaniu: leczenie zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) w drugiej lub kolejnych liniach leczenia.

Dowody naukowe wskazują na możliwą użyteczność guanfacyny – w skojarzeniu z innymi lekami – w redukowaniu objawów i negatywnych konsekwencji ADHD. Jednak ze względu na ryzyko działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży, należy ją stosować ostrożnie i unikać podawania w pierwszej linii leczenia.

[…] Dodanie agonisty receptora α2 (klonidyna lub guanfacyna) do leku pobudzającego jest skuteczne dla redukcji objawów ADHD. […] Stosowanie guanfacyny o przedłużonym uwalnianiu wiąże się z istotną poprawą w zakresie podstawowych objawów ADHD […]. W przeglądzie Cortese 2018 autorzy wykazali wyższą skuteczność guanfacyny od placebo (choć inne leki, np. metylofenidat, nieco przewyższały ją skutecznością), ale okazała się gorsza pod względem tolerancji u dzieci i młodzieży. Dlatego jako leki pierwszego wyboru w krótkotrwałym leczeniu ADHD sugerowali inne niż guanfacyna substancje.

Natomiast w przeglądzie Pan 2021 nie odnotowano różnicy w ryzyku wystąpienia bólu głowy pomiędzy grupami otrzymującymi leczenie i placebo, choć łączne szacunki wskazywały, że prawdopodobieństwo wystąpienia bólu głowy w grupie leczonych było 1,43 razy większe niż w grupie placebo. […]

[…] W badaniu skuteczności praktycznej Van Stralen 2021 zaobserwowano poprawę parametrów klinicznych u ponad 70 proc. pacjentów, w tym u 58 proc. chorych stosujących lek w monoterapii oraz u 73 proc. chorych stosujących terapię skojarzoną.[…]

Według ChpL, do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: senność (40,6 proc.), ból głowy (27,4 proc.), zmęczenie (18,1 proc.), ból w nadbrzuszu (12,0 proc.) i sedacja (10,2 proc.). Do często zgłaszanych najcięższych działań niepożądanych należą: niedociśnienie tętnicze (3,2 proc.), zwiększenie masy ciała (2,9 proc.), bradykardia (1,5 proc.) oraz omdlenia (0,7 proc.).

Źródło: https://www.termedia.pl/neurologia/AOTMiT-za-refundacja-guanfacyny-w-leczeniu-ADHD,44804.html

#nootropy #leki #adhd #medycyna #pamiec #funkcjepoznawcze